樟脑的药学研究进展

1.樟脑的常用的制备方法

大多数天然樟脑是从樟科植物中的精油中提炼而得到的，有的天然樟脑也可以从天然的龙脑氧化脱氢而得到。现在樟脑的主要合成方法是天然产品的松节油通过多步反应制得，该方法随着天然樟脑资源的快速减少将越来越受到重视。

天然樟脑大部分为为右旋光性，左旋光性产品十分稀少。然而，随着医药合成以及特殊合成产业的不断发展，左旋樟脑的需求量越来越大。虽然松脂资源产业发展现在也很迅速，但是获得高旋光松节油以现在的技术是很难达到，并且手性合成方法现在也很不成熟，所以从松节油出发，经过多步反应制得单一旋光性樟脑还处在研发过程中，尚不能进行实际的工业生产。但是松节油出发，合成外消旋的樟脑已经研究得较为成熟，现在已经大规模用于工业生产。合成樟脑 优级松节油减压分馏所得a－蒎烯，用偏钛酸催化剂异构成莰烯。经分馏所得的纯莰烯（凝固点在44℃以上）用冰乙酸等酯化成乙酸异龙脑酯。分馏提纯至含酯量达95%以上，用约45%浓度的氢氧化钠水溶液和适量二甲苯加压皂化，反应完毕再加入适量二甲苯作溶剂,静置分层,分离去乙酸钠后,水洗至中性,得异龙脑二甲苯溶液。以碱式碳酸酮[CuCO3·Cu(OH)2]为催化剂,在180℃使异龙脑脱氢并蒸去二甲苯,最后于212℃进行吹风升华制得合成樟脑。中国合成樟脑的规格分工业级和药用级两类。工业级樟脑粉规格为熔点 165℃以上，含脑量96%以上：药用级能符合各国药典规格。

现在主要的难点在于如何将外消旋的樟脑进行拆分，如果在这一点上能够取得突破，找到成本比较低的拆分方法，那么该方法的应用将更加广泛。

1.1 左旋龙脑的氧化

该方法主要是将左旋龙脑放在一定的环境中，通过使用不同的氧化剂优化反应而得到左旋樟脑。该方法只有一步反应，并且反应较为容易。但是需要注意的是反应过程中所需要的反应条件，所使用的氧化剂、催化剂等不能破坏樟脑的活性中心，否则反应就会失去意义。

根据氧化试剂的不同主要分为：

1.2 异构化、直接酯化法合成樟脑

异构法，也叫四步法，即a－蒎烯经异构化、酯化、皂化和脱氢制得到樟脑，异构化常用的催化剂是二氧化钦水合法，即a－蒎烯或茨烯直接水合成异龙脑和龙脑，然后脱氢制得樟脑。直接酯化法，即a－蒎烯直接酯化，再经皂化和脱氢而得到樟脑。通常是将优级松节油经精馏提取α-蒎烯(Ⅰ)进行异构反应的。1985年,李世新等在a－蒎烯中加入一定量的副产物(双戊烯)进行异构反应。反应抑制了副产品的生成,有利于莰烯(Ⅳ)的生成,得出松节油直接异构的可行结果。随后从几家樟脑企业的生产实践也得以证明,松节油直接异构,节约了能耗,简化了工艺,使反应较平稳,操作易控制,莰烯(Ⅳ)得率提高到83%以上。

酯化法的不足之处在于收率低、使用的溶剂贵、成本高。该方法现在常用来合成冰片。如果生产樟脑收率和成本等问题得到解决。另外使用硫酸作为催化剂会产生大量废液，后处理麻烦、产品质量差。可以采用离子交换树脂或者离子交换膜代替硫酸作催化剂，但是仍还处于研究阶段。

1.3 外消旋樟脑的拆分方法合成单一旋光性手性樟脑

在这种方法中采用DIP-CI即(_)或(+)—β一氯化二(3-旅烷基)硼烷来进行动力学拆分。在此过程之前首先是消旋樟脑的手性还原，其次在动力学控制下，让消旋体中的其中的一个对映异构体发生选择性还原，即得到期望的异构体，经过纯化等后处理后，便可以高收率、高纯度得到目标产物。

在这个过程中，当1M消旋的合成樟脑用0.6M DIP-CI左旋体试剂处理时，将左旋体还原成醇，从而可以得到右旋樟脑。反之即可得到左旋樟脑。此反应过程在常温下就可以进行，而且反应时间只需要数小时即可以完成。

2.樟脑丸常用的分析方法

2.1 气相色谱(GC)法

采用聚乙二醇TPA弹性石英毛细管柱，FID检测器，柱温200℃，检测温度260℃，进样口温度200℃，以萘为内标，正已烷为溶剂，测定了虎标万金油中樟脑的含量，结果表明樟脑在0.4～2.8mg/mL范围内，r=0.9999，RSD为0.3%，平均回收率为99.59%。采用CP-Sil5CB毛细管色谱柱，FID检测器，柱温280℃，检测温度300℃，进样口温度210℃，乙酸乙酯为溶剂，外标法测定按摩膏中樟脑、异龙脑与龙脑的含量，结果表明樟脑在0.0485～0.388mg/mL范围内，r=0.9997，RSD为1.4%，平均回收率为100.5%。

文章来源：《药学服务与研究》 网址: http://www.yxfwyyj.cn/qikandaodu/2021/0523/600.html